本刊记者 / 黄薏
受访专家 / 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科教授 王卫庆
项目介绍
上海市科学技术委员会科普项目资助
(项目编号 19DZ2332700)
当提起医院的内分泌科,相信很多人的第一反应是:这是专门诊治糖尿病、甲状腺疾病的科室。实际上,除了诊治这两种常见病,内分泌科医生还负责“抓捕”一系列“深藏不露”、十分“狡猾”的内分泌肿瘤。所谓内分泌肿瘤,简单地说,就是发生于内分泌系统的肿瘤。由于人体的内分泌细胞遍布全身,故内分泌肿瘤可以发生于许多器官和组织,病种繁多,临床表现各异,诊治困难,误诊、漏诊率高。
瑞金医院内分泌科自20世纪50年代初即率先在国内开展内分泌肿瘤相关研究,曾成功诊治国内第一例原发性醛固酮增多症。为攻克内分泌肿瘤这一临床难题,该科创建了国内首家获得CAP认证的内分泌临床实验室,系统建立了34项诊断新技术,发现了9种致病新基因与分子标记物,实现了内分泌肿瘤的分子分型。
在2017年国家科技进步奖榜单上,由瑞金医院内分泌科王卫庆教授领衔的“内分泌肿瘤发病机制新发现与临床诊治技术的建立和应用”项目荣获二等奖。
内分泌肿瘤发病机制新发现与临床诊治技术的建立和应用
2017年度国家科技进步奖二等奖
👆 免费收看:王卫庆教授说 “内分泌肿瘤”
内分泌系统:
“精密、自动化”调控人体激素
内分泌系统是由内分泌腺和分布于某些组织、器官中的内分泌细胞组成的信息传递系统。与外分泌腺的分泌物经导管被输送到作用部位不同,内分泌腺所生成的激素直接进入血液或淋巴液,随后作用于全身。
人体有三条重要的内分泌轴,分别是:下丘脑-垂体-甲状腺轴(调控甲状腺激素的分泌)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(调控肾上腺激素的分泌)和下丘脑-垂体-性腺轴(调控性腺激素的分泌)。下丘脑是人体激素分泌的“司令部”,受控于大脑皮质,主要分泌各种“促激素释放激素”,如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、促生长激素释放激素 (GHRH)等。垂体主要承担“承上启下”的作用,接受下丘脑的 “指令”(“承上”)后分泌“促激素”(“启下”),调控甲状腺、肾上腺、性腺等内分泌腺分泌。相应的激素入血,作用于相应的器官或组织。
正常情况下,人体激素的分泌受 “负反馈”机制的调控。当某种激素分泌增多时,“负反馈” 机制启动,通过内分泌轴反馈至下丘脑,最终抑制该激素的分泌。
内分泌肿瘤:
症状“千变万化”,病情“扑朔迷离”
与其他肿瘤不同,内分泌肿瘤既有肿瘤学特点,又有 “内分泌”特性。根据其肿瘤学特点,内分泌肿瘤可分为良性和恶性两种,以良性居多 。根据其有无内分泌功能,可分为功能性和无功能性两种。功能性内分泌肿瘤是指肿瘤具有分泌激素的功能,患者可有激素分泌过多、功能亢进的相应表现 ;非功能性内分泌肿瘤是指肿瘤不具有分泌激素的功能,患者没有激素分泌过多的表现,甚至可因肿 瘤压迫、损伤周围正常细胞而出现激素分泌减少、功能减退的表现。
内分泌肿瘤的来源十分广泛,不仅可发生于常见的内分泌腺(如垂体、甲状腺和肾上腺等)、某些腺体的内分泌小岛(如胰腺的胰岛),也可发生于外分泌腺的内分泌细胞(如胃肠道黏膜的内分泌细胞等),还有较为少见的异位内分泌肿瘤。同时,由于部分内分泌肿瘤具有分泌激素的功能,有的内分泌肿瘤甚至可以分泌多种激素,从而导致患者的症状“千变万化”,极具“迷惑性”,医生往往需要具有超强的“侦查”能力,方能“拨开迷雾”,揪出“真凶”。
技术创新,
精准“抓捕”内分泌肿瘤
正常情况下,人体激素的分泌在内分泌系统的“精密调控”下“按需供给”。若内分泌系统出了问题,比如发生了肿瘤等,激素释放的量和节律就会发生变化。
王卫庆教授介绍:
“
过去,由于传统激素检测方法、影像学定位与病理形态学分析价值有限,故内分泌肿瘤的早期诊断十分困难,很多患者因为得不到及时诊治而致残,甚至致死。为了找到精准评估激素分泌功能的方法,我们进行了12年的潜心研究,最终建立了22项激素动态测定技术和3项分段采血激素测定技术,实现了对激素分泌功能的精准评估和内分泌肿瘤的精确定位。
01
“搜寻”原醛症病因
原发性醛固酮增多症(简称“原醛症”)是一种因肾上腺皮质分泌过量醛固酮导致的疾病,以高血压伴低血钾为主要表现。在原醛症患者中,60%~70%为双侧肾上腺皮质增生,30%为肾上腺腺瘤(醛固酮瘤)。前者以药物治疗为主,后者首选手术治疗。然而,要明确区分原醛症到底是“增生”还是“腺瘤”并不容易,影像学检查和传统激素激发试验的诊断准确率仅为 70% 左右。
瑞金医院内分泌科自 20 世纪 90 年代起开展双侧肾上腺静脉插管采血 (AVS) 测定醛固酮含量,并与血醛固酮含量做对比。如果单侧肾上腺静脉醛固酮水平明显升高,则为“腺瘤”;如果双侧肾上腺静脉醛固酮水平均明显升高,则为“增生”。经多年临床验证,该检测方法的灵敏度和特异性均很高,可有效区分原醛症的类型,使部分原醛症患者免于不必要的手术治疗。
02
“抓捕”嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤是另一种以高血压为主要症状的内分泌肿瘤。与原醛症导致的血压“温和升高”不同,嗜铬细胞瘤患者主要表现为血压急剧升高,可达 200 ~300/130 ~ 180 毫米汞柱,严重者可发生急性左心衰、脑血管意外,甚至死亡。
为提高嗜铬细胞瘤的诊断准确率,瑞金医院内分泌科率先建立了血尿间羟肾上腺素检测方法,使嗜铬细胞瘤的诊断准确率从48%提高至 92%。
03
寻找库欣综合征“元凶”
库欣综合征(又称皮质醇增多症)是一种促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌过多导致的疾病,典型表现为向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松等。
为准确判断库欣综合征到底是由“垂体”病变导致,还是由垂体以外的隐匿性肿瘤引起,王卫庆教授团队首创“泌乳素校正改良双侧岩下窦静脉采血”,使库欣综合征病因诊断准确率提高。
内分泌肿瘤非“罕见病”,
高血压背后可能藏“真凶”
在很多人的印象中,内分泌肿瘤是一种比较罕见的疾病。然而,瑞金医院的研究发现,在中国难治性高血压患者中,原醛症的患病率为 7.1%。以我国现有高血压患者约 3 亿人估算,原醛症患者数量以百万计,并非人们印象中的“少见病”,而是常见病。
王卫庆教授介绍:
“
高血压分为原发性和继发性两类。前者约占90%,原因不明,无法治愈,患者需要终身服用降压药 ;后者约占10%,有明确病因,当病因被有效控制或去除后,作为继发症状的高血压可被治愈或明显缓解。很多内分泌肿瘤(如原醛症、嗜铬细胞瘤等)都会导致血压升高,且这些患者的高血压往往比较顽固,常规降压治疗效果不佳。不过,如果能发现并消灭隐藏 在高血压背后的‘真凶’,这些患者的高血压又是可以被治愈的,不需要终身服药。
高血压患者,尤其是年轻人,当初次发现血压升高后,应及时去医院就诊,必要时进行相应检查,尤其要排除继发性高血压可能,以免延误治疗。
发现新致病基因和分子标志物,
将内分泌肿瘤防治关口前移
在恶性内分泌肿瘤患者中,不乏“基因突变”者。为使这部分患者的治疗更加有的放矢,同时将此类患者的防治关口前移,王卫庆教授团队通过建立内分泌肿瘤致病基因检测平台,发现了 9 种与内分泌肿瘤相关的新致病基因与分子标志物。多发性内分泌腺瘤病是一种因基因突变导致的遗传性疾病,患者往往存在 2 个或 2 个以上的内分泌腺体病变。
王卫庆教授团队通过开展多发性内分泌腺瘤病致病基因检测,使该病的误诊率、死亡率与复发率下降约 50%, 肿瘤预测率达 75.8%。由于许多内分泌肿瘤单从组织形态上看无法区分良恶性,故长期以来,诊断恶性内分泌肿瘤的“金标准”是有转移或广泛浸润周围器官组织。王卫庆教授团队通过研究发现,ERBB2(酪氨酸激酶受体 2)在恶性内分泌肿瘤组织中的表达明显高于良性肿瘤,通过对病理组织进行免疫组化检测,有助于判断内分泌肿瘤的性质。尤其值得一提的是,王卫庆教授团队经过三年多的研究发现,高达 24.3% 的甲状腺良性结节具有 ZNF148、SPOP 和 EZH2 等基因突变,而甲状腺癌却完全没有这样的突变;相反,80% 的甲状腺癌存在BRAF 基因突变,而良性结节没有 BRAF 突变。也就是说,良性甲状腺结节和甲状腺癌在遗传进化过程中是完全不同的。甲状腺癌更倾向于从正常甲状腺直接发展而来,而不是人们通常所认为的,先变成良性结节,再进一步演变成甲状腺癌。
随着健康体检的普及,被查出甲状腺结节的患者越来越多。很多人担心甲状腺结节会恶变,干脆选择“一切了之”。殊不知,甲状腺虽然“个头小”,但作用却很大,堪称人体的“发动机”,在维持人体代谢平衡方面发挥着极其重 要的作用。实际上,甲状腺癌“天生就是癌”,并不是由良性结节转变而来的。如果确定甲状腺结节是良性的,就不用担心其会恶变,只要适度随访观察即可,不必急于做手术。
科研成果转化,
造福千万患者
在进行内分泌肿瘤相关基础研究的同时,王卫庆教授团队也关注科研成果的临床转化,不断创建新疗法,为患者造福。特发性低促性腺激素性腺功能减退是一种因下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏引起性腺发育不全的疾病,患者常表现为性功能障碍和不孕不育。由于人体激素的分泌是有节律的,单纯补充 GnRH 虽然对改善患者的性功能有一定作用,但对提高患者的生育率却几乎没有帮助。为此,王卫庆教授团队发明了便携式 GnRH 脉冲泵,模拟正常激素的分泌节律,使男性患者的生育率提高至 81.8%,女性患者的受孕率从30% 提高至 66.7%。
甲状腺相关性眼病是一种自身免疫性疾病,主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、球结膜水肿、眼球活动障碍,严重者可出现角膜暴露、复视等症状。王卫庆教授团队创建的“甲状腺相关眼病糖皮质激素周治疗方案”(静脉滴注甲泼尼龙500毫克,每周一次,持续6周;然后降至250毫克,每周一次,持续6周),经证实可有效改善眼胀、眼痛、球结膜水肿等眼病症状,且效果稳定。
警惕:
糖代谢异常增加肿瘤发生风险
2017 年 3 月,瑞金医院内分泌科发布了由宁光教授牵头开展的一项涉及25 万余人的多中心、前瞻性观察研究——中国 2 型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学注册研究(REACTION)结果。该研究发现,糖代谢异常与部分恶性肿瘤发病风险增加显著相关,糖尿病病程、胰岛素抵抗也与部分恶性肿瘤患病风险增加相关。
王卫庆教授说:
“
我们的研究证实了糖尿病患者患恶性肿瘤的风险显著高于糖尿病前期和糖耐量正常人群,但到底是什么原因导致糖尿病患者肿瘤发生风险增加,我们正在进行相关研究。
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