上海仁济医院消化科团队解析产肠毒素脆弱类杆菌促进肠炎和大肠癌变新机制

近日,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科团队研究发现,产肠毒素脆弱类杆菌(ETBF)处理大肠癌细胞后产生的外泌体中miR-149-3减少,促进了Th17(T 辅助细胞17)分化。ETBF下调miR-149-3p 并进一步促进PHF5A(蛋白剪切复合体关键因子) 介导KAT2A(组蛋白乙酰化酶)的RNA(核糖核酸)的可变剪切,最终诱导大肠癌的发生。该研究成果在线发表于《胃肠病学》(影响因子IF=22.68)。 

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ETBF分泌的脆弱类杆菌毒素(BFT)可引起家畜和人类腹泻,亦可无症状地寄居于部分人群肠道内。近年来,ETBF与炎症性肠病、结肠炎相关大肠癌,以及大肠癌的发生密切相关。然而,ETBF 诱导肠道炎症和肿瘤发生的机制仍不清楚。

该研究中,研究人员发现ETBF处理大肠癌细胞后产生的外泌体中miR-149-3p减少,促进了Th17 细胞分化。ETBF下调miR-149-3p 并进一步促进PHF5A 介导KAT2A的RNA可变剪切,最终诱导大肠癌的发生。此外,在临床样本验证中发现,外泌体包裹的miR-149-3p的含量在结直肠癌、活动性肠炎病患者中均显著降低。MiR-149-3p有希望成为预测肠道炎癌转化以及肠炎活动进展的生物标志物。靶向ETBF/miR-149-3p 通路可作为一种潜在的医疗手段来治疗肠道内富含ETBF的肠炎和大肠癌患者。

研究人员同时发现,ETBF通过下调miR-149-3p来促进大肠癌细胞增殖,且ETBF下调miR-149-3p依赖于METTL14介导的m6A甲基化。存在于血浆外泌体中的miR-149-3p 与炎症性肠病和大肠癌患者肠道内ETBF的丰度呈负相关。

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这项研究确定了ETBF 促进肠炎和大肠癌变的新机制,并提供有力证据表明ETBF 和包裹在外泌体中的miR-149-3p 可以作为炎症性肠病和大肠癌患者的潜在预后评估指标和治疗靶点。

论文通讯作者为仁济医院消化科洪洁研究员和陈豪燕研究员,仁济医院消化科博士研究生曹颖颖、王震华副主任医师、博士研究生严宇青、胃肠外科季林华医师、广州市第一人民医院消化科何杰教授为共同第一作者。该研究得到消化科房静远主任的大力支持以及多项国家自然科学基金的资助。

(仁济医院供稿)

 相关论文信息:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.08.003