7月21日晚，国际著名学术期刊《自然》（Nature）在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新团队、肿瘤介入科翟博团队、上海东方肝胆外科医院周伟平团队与荷兰癌症研究所René Bernards院士的合作研究成果“EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib（EGFR的反馈激活限制了仑伐替尼的肝癌疗效）”。该研究发现，对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者，如联合应用吉非替尼治疗，可有效抑制肝癌进展。

仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等激酶，与索拉非尼同为目前公认的治疗肝癌的一线靶向药物。全球多中心III期临床试验显示，尽管仑伐替尼的肿瘤客观缓解率与索拉菲尼相比，从9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点，提高仑伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

在覃文新团队发表于《自然》的最新成果中，研究人员发现仑伐替尼虽然可以阻断肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（FGFR，受体酪氨酸激酶家族中的一类重要成员）的促癌信号通路，但并不足以杀死肝癌细胞，肝癌细胞可以“另辟蹊径”，通过激活另一种受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体EGFR，来提供足够的促癌细胞增殖信号，得以存活。这就是肝癌细胞能成功逃避仑伐替尼“打击”的秘密。

研究人员还发现在使用仑伐替尼的情况下，采用基因改造技术进一步敲除表皮生长因子受体EGFR能有效杀死肝癌细胞。于是，已上市的EGFR靶向抑制剂吉非替尼进入了研究人员的视线，研究人员通过构建多种不同的肝癌动物模型，验证了联合使用靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂吉非替尼对高表达EGFR肝癌的治疗效果。在首批12例高表达EGFR且经仑伐替尼治疗无效的肝癌患者联用吉非替尼后这两个靶向药物的联合治疗结果，显示药物不良反应并无明显叠加，其中4例患者获得部分缓解，4例快速进展者疾病稳定，整体疗效令人欣慰。

本论文共同第一作者为副研究员金浩杰、主治医生史瑶平、研究实习员吕远远、副主任医师袁声贤；René Bernards教授、覃文新研究员、翟博主任医师、周伟平主任医师为共同通讯作者。仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因国家重点实验室为第一完成单位。                                              

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03741-7