仁济医院沈南团队揭示红斑狼疮遗传暗物质的生物学功能


1月8日,国际权威期刊Nature Communications在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学研究所沈南教授团队的最新研究成果《系统性红斑狼疮非编码遗传位点控制免疫细胞特异性增强子的表观修饰调控疾病关键microRNA表达》(SLE non-coding Genetic Risk Variant Determines the Epigenetic Dysfunction of an Immune Cell Specific Enhancer that Controls Disease-critical microRNA Expression)。该研究整合了表观遗传学、3D基因组学及CRISPR技术,阐明了在狼疮发病关键通路中起重要调控作用的非编码RNA在特定免疫细胞亚群中异常表达的分子遗传学机制。

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据沈南介绍,SLE是一种多发于女性,能够造成多个器官受损的慢性自身免疫性疾病,严重者可危及生命。但是该病的病因不明,且目前缺乏有效的治愈手段。大量研究提示,遗传和环境因素与该病的发生密切相关,对决定遗传的基因组功能进行研究将有助于揭示SLE的发病机制,开发新的预防和治疗手段。

沈南研究团队一直聚焦于遗传和SLE的相关研究。研究人员首先综合利用遗传学、表观组学、高通量测序技术等多组学技术确定具有潜在调节功能的疾病易感位点。之后采用3D基因组学,基因编辑技术在细胞系,发现定位于基因间的rs2431697所在的增强子通过特别的染色体三维结构在单核细胞内特异性参与调控miR-146a表达,而且不同等位基因差异性影响转录因子的结合和染色体开放状态,精细调控狼疮致病基因的表达。更为重要的是,研究人员发现进一步通过CRISPR激活系统导入狼疮病人的外周血细胞,可以靶向作用于遗传易感位点所在的增强子来特异性升高单核细胞内miR-146a的水平从而有效阻断狼疮病人干扰素通路的异常活化。

该研究展示了一种筛选功能性疾病易感位点和功能性调控元件的策略,并将自身免疫性疾病风险遗传变异与自身免疫性疾病病因联系起来,为自身免疫性疾病的治疗提供了新的方向和靶点。

(仁济医院供稿)