仁济医院生物人工肝治疗肝衰竭研究获重大突破

大众医学  发布于:2020年7月10日 09:43 

7月9日,上海交通大学医学院附属仁济医院鄢和新、翟博、俞卫锋教授团队等与上海赛立维生物科技有限公司在国际顶级转化医学期刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine,影响因子:16.8)杂志上合作发表题为“An extracorporeal bioartificial liver embedded with 3D-layered human liver progenitor-like cells relieves acute liver failure in pigs”的研究论文。论文阐述了生物人工肝技术的基本工作原理,以及该项技术用于实验动物的安全性和有效性研究结果。该研究突破了生物人工肝的关键技术瓶颈,为肝衰竭患者提供了全新的治疗方法和解决方案。

我国有接近4亿的肝病患者(占人口总数25%~35%),每年有30万~50万人发展为肝衰竭。肝移植术是目前最有效的治疗手段,但捐献肝脏远不能满足肝移植术的需求。

生物人工肝提供了一种替代手段,可短时间替代肝脏的工作,并促进受损肝脏再生修复,可帮助部分肝衰竭患者恢复肝功能而不再需要肝移植。对于等待肝移植的严重肝衰竭患者,可帮助维持生命作为过渡到肝移植的桥梁。生物人工肝治疗策略的提出对提高我国人民健康水平和降低国家医疗经济负担具有重大意义,尤其为急慢性肝衰竭患者、肝移植等待患者、肝移植术后移植肝无功能的患者提供新的治疗策略。

生物人工肝(BAL)的基本原理是将患者血浆通过体外循环与生物反应器中的人肝细胞进行物质交换,短时间替代肝脏工作,并促进受损肝脏再生修复。肝细胞和反应器是生物人工肝的两大核心要素,肝细胞在反应器中功能的好坏以及肝细胞与病人血浆物质交换效率的高低直接关系到生物人工肝的治疗效果。

目前用于BAL的肝细胞来源有人原代肝细胞、猪原代肝细胞、肝肿瘤细胞、诱导分化肝细胞等,但上述细胞存在来源短缺、异种病毒、致瘤风险、成本高昂等问题;生物人工肝的另一核心要素是反应器,常见的生物反应器有中空纤维、片层平板以及细胞悬浮球反应器等,但在应用中存在交换面积有限、氧气和营养物质交换效率低、无法形成稳定的3D结构等,降低了肝细胞的物质交换、解毒的效率。
    鄢和新团队利用小分子重新编程技术将人原代肝细胞转化为可以快速增殖的肝前体样细胞(HepLPCs),不仅解决了原代肝细胞在体外无法长期扩增的瓶颈问题,其蛋白合成功能、尿素生成、氨清除和促肝再生因子分泌功能较传统人工肝细胞有显著提高,建立了全新的、可持续扩增的功能性人肝细胞株。

另外,该团队设计的创新型气液交互式生物反应器,一方面提高了营养和氧气交换效率,保证了细胞快速扩增,另一方面利用特殊的载体结构促进细胞在扩增过程中形成稳定的3D结构,进一步提高了肝细胞的合成与解毒功能。将人肝细胞与反应器模块创新组合设计出气液交互式新型生物人工肝支持系统(Ali-BAL),克服了以往反应器的交换效率低、培养成本高、周期长、细胞无法形成3D结构等缺点,使得生物人工肝性能大幅提升。

将Ali-BAL系统应用于药物诱导的18头肝衰竭小猪模型的治疗,证明了该系统的安全性和有效性:肝衰竭小猪经过3小时的治疗,全部存活,显著提高了肝衰竭动物生存率,明显改善肝性脑病症状、提高凝血指标和内环境的稳定性、降低了血氨水平和炎症反应,病理结果显示,Ali-BAL具有促进肝脏再生和肝功能自体恢复的作用。

团队表示,对即将开展的关于“Ali-BAL系统对肝衰竭患者的临床研究”非常有信心。如果肝衰竭患者经过Ali-BAL的治疗,其生存率及愈后有明显改善,Ali-BAL系统将为广大肝衰竭患者提供除了肝移植以外的更安全、更经济、更有效的治疗方式。

(上海交通大学医学院附属仁济医院 供稿)

 

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图片说明:复古风格的肝样机车代表人工肝装置,其中功能性肝前体细胞(HepLPC)在大孔载体上生长成3D结构。两个烟囱模仿了设备的输入和输出管道。左侧烟囱正在吸入深色气体(有毒血浆),可以通过内部的肝细胞(HepLPCs)对其进行解毒,然后通过补充肝营养因子(气泡)释放到右侧烟囱中(浅灰色气体),促进肝脏再生与功能恢复。